moglobi.ru Другие Правовые Компьютерные Экономические Астрономические Географические Про туризм Биологические Исторические Медицинские Математические Физические Философские Химические Литературные Бухгалтерские Спортивные Психологичексиедобавить свой файл
страница 1 страница 2


На правах рукописи


КЛЕН Елена Эдмундовна
СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ С ТИИРАНАМИ

14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия




Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Москва – 2010


Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор

Халиуллин Феркат Адельзянович.


Официальные оппоненты: доктор химических наук, чл.-корр. РАН

Дюмаев Кирилл Михайлович


доктор фармацевтических наук, профессор

Боковикова Татьяна Николаевна


доктор фармацевтических наук, профессор

Прокофьева Вера Ивановна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «__» _________ 2010г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан «___» __________ 2010г.


Ученый секретарь



д иссертационного совета

Д 006. 070. 01,

доктор фармацевтических наук Алла Ивановна Громакова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Создание новых лекарственных средств является одной из приоритетных задач государственной политики РФ в области развития фармпромышленности, сформулированной в «Стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020».

Анализ литературных данных за последние 15 лет показывает, что большие синтетические возможности в получении новых эффективных лекарственных средств представляют производные 1,2,4-триазола. Ряд производных 1,2,4-триазола используется в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов для лечения грибковых инфекций (флуконазол, итраконазол, терконазол), вирусных инфекций (рибавирин, Maraviroc), психических расстройств (тразодон, нефазодон, альпразолам, триазолам, Brotizolam), рака груди (летрозол, анастрозол), заболеваний сердечно-сосудистой системы (тиотриазолин, кардиотрил, Trapidil). Известны производные 1,2,4-триазола, проявляющие антибактериальную, аналептическую, местноанестезирующую, анальгезирующую, противовоспалительную, жаропонижающую, антигипертензивную, гепатопротекторную, кардиопротекторную, антиоксидантную, антиагрегантную и другие виды активности.

Перспективным направлением поиска биологически активных 1,2,4-триазолов является исследование их реакций с новыми реагентами, приводящими к образованию неизвестных рядов соединений. Примером такого типа реагентов являются тиираны, химия которых отличается разнообразием протекающих процессов. При взаимодействии 1,2,4-триазолов с тииранами возможно образование продуктов раскрытия тииранового цикла, производных тиирана и тиетана, а также продуктов их дальнейших превращений. Из-за существования 1,2,4-триазолов в виде трех таутомерных форм исследование их реакций с тииранами представляет интерес, как с точки зрения органической химии, так и с точки зрения синтеза новых рядов биологически активных соединений.

Таким образом, систематическое исследование реакций 1,2,4-триазолов с тииранами, разработка на этой основе оригинальных методов синтеза новых классов потенциально биологически активных соединений, а также изучение их химических и биологических свойств является актуальной проблемой.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер государственной регистрации 01200702369.

Цель и задачи исследования. Разработка путей синтеза новых классов биологически активных соединений на основе систематических исследований реакций 1,2,4-триазолов с тииранами, установление закономерностей «структура - активность» в ряду синтезированных соединений, а также создание на их основе высокоэффективных биологически активных веществ.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:



  1. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с «модельным» тиираном. Определение направлений алкилирования триазольного цикла тииранами.

  2. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с монофункциональными тииранами. Разработка методов синтеза производных 5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола.

  3. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с 2-хлор­метилтиираном. Определение направлений алкилирования триазольного цикла и условий протекания тииран-тиетановой перегруппировки.

  4. Разработка методов синтеза производных N-(тииран-2-ил)метил-, N-(тиетан-3-ил)-, N-(1-оксотиетан-3-ил)- и N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола и исследование их химических свойств.

  5. Разработка методов диоксотиетанилирования гетероциклов и синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

  6. Установление строения, изучение физико-химических свойств и спектральных характеристик впервые синтезированных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

  7. Проведение фармакологического скрининга впервые синтезированных соединений и анализ зависимости «структура – активность».

  8. Синтез высокоэффективных биологически активных веществ, разработка технологического процесса их производства и соответствующей нормативной документации.

  9. Разработка органических реактивов для применения в синтезе новых биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

Научная новизна. Впервые проведены систематические исследования реакций 1,2,4-триазолов с тииранами. Установлены некоторые закономерности, определяющие направление реакций и структуру конечных продуктов. Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами идут по положениям N1 и N2 триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла. Для 3-алкокси- и 3-арилокси-5-бром-1,2,4-триазолов реакция преимущественно протекает по положению N2 триазольного цикла, а для 3-амино­замещен­ных 5-бром-1,2,4-триазолов - по положению N1 триазольного цикла.

Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1,2,4-триазола с монофункциональными тииранами образуются 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы.

Впервые исследованы реакции 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном. Определены закономерности реакций, структура полученных соединений. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном идут по положениям N1, N2 и N4 триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, структура которых зависит от природы применяемого растворителя, соотношения реагентов и характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла. В апротонном растворителе – ацетоне - образуются региоизомерные 3,5-дизаме­щенные 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолы и 2,3/5/-тризамещенные 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы. В водной среде протекает тииран-тиетановая перегруппировка, в результате которой образуются региоизомерные N-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы. В случае 1,2,4-триазола, 3-арилокси- и 3-амино­замещенных 5-бром-1,2,4-триазолов алкилирование протекает по N1 и N2 положениям триазольного цикла, в случае 3,5-дибром-1,2,4-триазола и 3-алкокси-5-бром-1,2,4-триазолов - по N1, N2 и N4 положениям.

Показано, что в результате реакций 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола с нуклеофильными реагентами образуются неизвестные ранее 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы. Предложен механизм взаимодействия тиирана на основе триазола с нуклеофилами, который включает первоначальное образование тиолят-анионов и последующую гетероциклизацию в дигидротиазолотриазолы.

Исследована реакционная способность 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов в реакциях окисления. Установлено, что в результате окисления 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов в среде ледяной уксусной кислоты пероксидом водорода в зависимости от избытка реагента и температуры проведения реакции образуются 1-(1-оксотиетан-3-ил)- или 1-(1,1-диок­сотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы.

Установлено, что направление взаимодействия 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-, 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-бром-1-(1,1-диоксо­тие­тан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофилами зависит от степени окисления атома серы тиетанового цикла и природы нуклеофила. Показано, что 3,5-ди­бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол реагирует с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов, аминами и гидразингидратом по атому брома в положении С5 триазольного цикла с образованием соответствующих производных. Взаимодействие 3,5-дибром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с аминами, гидразингидратом и тиогликолевой кислотой также приводит к ну­клеофильному замещению атома брома в положении С5 триазольного цикла.

Показано, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов и натриевыми солями азолов протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла, и образуются 3-замещенные тиетан-1,1-диоксиды и 3,5-дибром-1,2,4-триазол. Предложен механизм данной реакции, включающий элиминирование тиет-1,1-диоксида и последующее присоединение нуклеофила. В случае взаимодействия с 2,4-дихлорфенолом, тиогликолевой кислотой, аминами и гидразингидратом протекает только нуклеофильное замещение атома брома по положению С5.

Показана возможность использования реакций 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с этилатом натрия для получения NH-незамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов, содержащих в положении С3 различные заместители, а реакций 5-амино­заме­щенных 3-бром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с трет-бутилатом натрия – для получения 3-аминозамещенных 5-бром-(1,1-диоксо­тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

Показана возможность использования метода ЯМР 1Н-спектроскопии для определения положения заместителей в триазольном цикле региоизомерных 3,5-дизамещенных N-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, и установлена зависимость величины химического сдвига протонов от положения тиетанового цикла.

Выявлены некоторые закономерности взаимосвязи «структура – активность» в ряду синтезированных соединений. С помощью компьютерного анализа определен решающий набор признаков для антидепрессивной активности.

Новизна исследований подтверждена 2 патентами на изобретение № 2339632, № 2373929.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых рядов биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида: 3,5-дизамещенных 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов; 2,3/5/-тризамещенных 5-(1,2,4-триа­зол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов; 5-заме­щенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-заме­щенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-за­мещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1-(1,1-диоксо­тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1,2,4-1Н-1,2,4-триа­золов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

Предложен новый, оригинальный способ аннелирования дигидротиазольного цикла к триазолам, содержащим легко уходящие группы, основанный на взаимодействии последних с монофункциональными тииранами.

В качестве реагента для диоксотиетанилирования гетероциклов и синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов предложен 3,5-дибром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол. Предложенный реагент апробирован на примере получения 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1,1-диоксо­тиетан-3-ил)бенз­ими­дазолов, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)имидазолов и 7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)­ксантинов и др.

Для NH-группы гетероциклов предложена новая защитная группа - тиетановый цикл, который легко вводится реакциями алкилирования гетероциклов 2-хлорметилтиираном. Удаление тиетановой защитной группы проводят после ее окисления пероксидом водорода в уксуснокислой среде до тиетан-1,1-диоксидной действием алкоголята натрия. Предложенный вариант защиты реализован на примере получения 3-замещенных 5-бром-1Н-1,2,4-триазолов.

Из 280 неописанных ранее в литературе соединений фармакологический скрининг прошли: 45 соединений на наличие МОС-модулирующей активности, 57 соединений - антидепрессивной активности, 31 - гемореологической активности, 28 - антиагрегационной активности, 88 - противомикробной активности, 18 - антиоксидантной активности. Среди них выявлены вещества, обладающие МОС-индуцирующей, антидепрессивной, гемореологической и антиагрегационной активностью, которая находится на уровне или превосходит действие препаратов, применяемых в медицинской практике.

3-Бром-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,4-триазол рекомендован к углубленным испытаниям как индуктор микросомальных оксидаз печени. Выраженной гемореологической активностью обладают моноэтаноламмониевая и диэтаноламмониевая соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]­уксусной кислоты, которые рекомендованы к углубленным фармакологическим испытаниям. Разработан лабораторный регламент на производство диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-суль­фанил]уксусной кислоты и проект фармакопейной статьи. На калиевую соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]­уксусной кислоты, проявляющую антиагрегационную и антикоагуляционную активность, и проходящую углубленные фармакологические испытания, разработан лабораторный регламент на производство.

Производные тиетан-1,1-диоксида - 3-(2-изо-пропил-5-метилфенок­си)­тие­тан-1,1-диоксид, 3-фенилсульфонилтие­тан-1,1-диоксид и 3-метоксити­етан-1,1-диоксид, проявляющие выраженную антидепрессивную активность, проходят углубленные фармакологические испытания. Разработан лабораторный регламент на производство 3-метокситиетан-1,1-диоксида.

Разработаны лабораторные регламенты на производство и технические условия на 2 новых реактива: 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (ЛР 01963597-59.03-10, ТУ-2631-001-01963597-2010), 3,5-дибром-1-(1,1-диок­со­тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (ЛР 01963597-59.04-10, ТУ-2631-002-01963597-2010).

Представленные в работе методы синтеза новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, биологической и биоорганической химии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета, на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, лаборатории физической химии ИОХ УНЦ РАН г. Уфа.

Положения, выносимые на защиту.

1. Основные закономерности взаимодействия 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами и 2-хлорметилтиираном.

2. Новый способ аннелирования дигидротиазольного цикла к 1,2,4-триазолам, содержащим легко уходящие группы.

3. Новые методы синтеза производных 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола и 5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола.

4. Новые методы синтеза производных 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1-оксотиетан-3-ил)-, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, NH-незаме­щенных 1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

5. Спектральные характеристики и строение региоизомерных 1,2,4-триазолов, а также производных тиетан-1,1-диоксида.

6. Результаты фармакологических испытаний, установленные закономерности взаимосвязи «структура - активность», а также выбор перспективных соединений для углубленных фармакологических испытаний.

7. Разработанные органические реактивы и их применение в синтезе биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.



Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на Первой международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), Третьем международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002 г.), XV, XVII Международных научно-технических конференциях «Реактив» (Уфа, 2002, 2004 гг.), XI Международной конференции и дискуссионном научном клубе IT + ME/ 2003 «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2003 г.), IV, VI , VII, VIII Всероссийском научном семинаре с молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2003, 2007, 2009, 2010гг.), IV Межрегиональной научно-практической конференции «Фармация XXI века» (Новосибирск, 2004), региональных научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2004, 2005 гг.), на Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2005, 2006), на VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), на Международной конференции по медицинской химии «Drug Discovery and Selection» (Lille, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), V Международной конференции «Chemistry of nitrogen containing heterocycles» (Kharcov, 2009 г.), Научно-практической конференции «Biologically active substances: Fundamental and applied Problems» (Novy Svet, 2009 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 61 публикации, из них: 2 патента на изобретение, 17 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК, 42 статьи и тезиса докладов в журналах, сборниках и материалах конференций различного уровня.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 425 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы, включающего 432 источника. Работа содержит 141 схему химических реакций, 74 таблицы, 35 рисунков, приложение.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез и биологическая активность N,C-замещенных 1,2,4-триазолов (обзор)

Систематизированы и обобщены литературные данные по методам получения N,C-замещенных 1,2,4-триазолов реакциями образования 1,2,4-триа­зольного цикла; введения заместителей по атомам азота или углерода 1,2,4-триазольного цикла; синтезом из других гетероциклов, а также биологической активности N,C-замещенных 1,2,4-триазолов за последние 15 лет. Отмечено отсутствие работ по исследованию взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами и изучению их химических и биологических характеристик. Выявлена актуальность и перспективность поиска новых биологически активных соединений среди продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами.


2. Реакции 1,2,4-триазолов с «модельным» тиираном

Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами могут протекать по N1, N2 или N4 положениям триазольного кольца с образованием нескольких типов продуктов. Исследование реакций триазолов с тииранами затрудняет также процесс полимеризации, который сопровождает реакции тииранов с нуклеофильными реагентами.

Поэтому в качестве «модельного» тиирана для исследования взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами нами использован 8-бром-1,3-диме­тил-7-(тииран-2-илме­тил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион 2.23, при взаимодействии с нуклеофильными реагентами не образует полимерных продуктов, поскольку тиолят-анион эффективно стабилизируется внутримолекулярным замещением атома брома, что приводит к гетероциклизации в производные дигидротиазолопурина.

Установлено, что реакции «модельного» тиирана 2.23 с 1,2,4-триазолом, 3-моно- и 3,5-дизамещенными 1,2,4-триазолами в этаноле в присутствии калия гидроксида при нагревании 3-5 ч идут неизбирательно по положениям N1 и N2, за исключением 3-метил­сульфонил-1Н-1,2,4-триазола 2.3, взаимодействующего региоспецифично по положению N1. В результате образуются смеси региоизомерных 1,3-диметил-7-(5-R-3-R/-1,2,4-триазол-1-илметил)- (2.242.27, 2.29, 2.31, 2.33, 2.35, 2.37, 2.39) и 1,3-диметил-7-(3-R-5-R/-1,2,4-триазол-1-илметил)-6,7-дигид­ро[1,3]тиазо­ло­[2,3-f]­пурин-2,4(1H,3H)-дионов (2.28, 2.30, 2.32, 2.36, 2.38), соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла, с выходом 17 - 86% (схема 1).

При взаимодействии 3,5-дибром-1,2,4-триазола 2.5 с тиираном 2.23 тиолят-анион в промежуточном продукте замещает атом брома в положении С8 ксантина с образованием 7-[(3,5-дибром-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-1,3-диметил-6,7-дигид­ро[1,3]­тиа­золо[2,3-f]пурин-2,4(1H,3H)-диона (2.25) с выходом 77% (схема 1), а образования 8-бром-7-(2-бром-5,6-дигидротиазо­ло­[3,2-b]-1,2,4-триа­зол-5-илметил)-1,3-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона (А) не наблюдается, что подтверждается данными ЯМР 1Н и 13С спектроскопии и встречным синтезом соединения 2.25 из тиирана на основе триазола 2.58 и 8-бром-1,3-диметилксантина. Образцы соединения 2.25, полученные разными способами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а их ИК-спектры полностью совпадают.

Установлено, что в случае симметричных 1,2,4-триазола 2.4, 3,5-дибром-1H-1,2,4-триазола 2.5 и 4-амино-1,2,4-триазола образуется один продукт взаимодействия по положению N1(N2) триазольного цикла. Для 3-алкокси- и 3-арилокси-5-бром-1,2,4-триазолов реакция преимущественно протекает по положению N2 триазольного цикла с образованием 7-(5-алкил(арил)окси-3-бром-1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3-диме­тил-6,7-ди­гидро­[1,3]тиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1H,3H)-дионов, а для 3-амино­замещен­ных 5-бром-1,2,4-триазолов - по положению N1 триазольного цикла с образованием 7-(5-бром-3-амино-1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1H,­3H)-дионов. В случае 3-метилсульфанил-1,2,4-триазола реакция одинаково протекает по положениям N1 и N2 триазольного цикла. Продуктов взаимодействия по положению N4 не обнаружено. Строение синтезированных соединений подтверждено данными ЯМР–спектроскопии и встречного синтеза.

Схема 1

В спектрах ЯМР 1Н 7-(1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3-диме­тил-6,7-ди­гидро­[1,3]тиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1H,3H)-дионов (2.242.38) содержатся мультиплеты протонов дигидротиазольного цикла в интервалах 4,4-4,8 (NCH2) и 4,8 -5,3 м.д. (SCH) и взаимодействующих с ними 7-СН2 протонов. В спектрах содержатся также синглеты метильных групп и протонов, подтверждающие строение заместителя у 7-СН2-группы. Например, наличие в спектре соединения 2.24 двух синглетов при 8,02 и 8,58 м.д., принадлежащих протонам триазольного цикла, свидетельствует об их магнитной неэквивалентности и протекании реакции по положению N1(N2) триазольного цикла.

В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.27, 2.28 синглет протона =СН триазольного цикла 5-метилсульфанилизомера 2.28 регистрируется на 0,7 м.д. в более сильнопольной области, чем аналогичный сигнал 3-метилсульфанилизомера 2.27, что согласуется с литературными данными.

Спектры ЯМР 13С соединений 2.25, 2.28 также подтверждают образование системы дигидротиазолопурина.

Поскольку соединения 2.29, 2.30 не содержат протонов у триазольного цикла, то их отнесение к 3- и 5-пипери­динилизомерам затруднительно. Поэтому нами проведен встречный синтез 5-пиперидинилтриазола 2.30 реакцией триазола 2.25 с пиперидином при кипячении в бутаноле 5 ч (схема 1). Образцы соединения 2.30, синтезированные разными методами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а в их спектрах ЯМР 1Н наблюдается полное совпадение сигналов протонов.

На основании данных спектра ЯМР 1Н соединения 2.30 произведено отнесение синтезированных соединений к 3- и 5-аминоизомерам. Так, мультиплет протонов группы N(CH2)2 остатка пиперидина 3-пиперидин­илизомера 2.29 регистрируется на 0,25 м.д. в более слабопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 5-пиперидинилизомера 2.30.

При взаимодействии «модельного» тиирана 2.23 с 5-бром-3-алкокси-1,2,4-триазолами (2.225, 2.226) в реакционной смеси по данным ТСХ присутствуют два изомера, которые по данным ЯМР 1Н-спектроскопии отнесены к 3-алкокси- 2.33, 2.35 и 5-алкоксиизомерам 2.34, 2.36. Соотношение 3-алкокси – и 5-ал­кокси изомеров, вычисленное по интегральным интенсивностям, составляет 1:3 и 4:5 соответственно.

В случае 5-бром-3-(3,4-диметилфенокси)-1H-1,2,4-триазола (2.230) образуется смесь 3-(3,4-диметилфенокси)- (2.37) и 5-(3,4-диметилфенокси)изомеров (2.38) в соотношении 1:3, что подтверждается данными ЯМР 1Н спектроскопии смеси соединений, где наблюдается удвоение сигналов протонов дигидротиазолопурина и протонов метильных групп фрагмента диметилфенола и пурина.
3. Реакции 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами.

Синтез 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов

Реакции монофункциональных тииранов с триазолами представляют интерес для синтеза новых биологически активных соединений.

Взаимодействие 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами может привести к смеси N1- и N2-(2-алкил-2-меркапто­этил)­замещенных 1,2,4-триазолов, 2,5-дизамещенных 5,6-дигидро[1,3]тиа­золо[3,2-b]-1,2,4-триазолов и продуктов полимеризации. Для подавления процесса полимеризации использованы 1,2,4-триазолы, в структуре которых содержатся легко уходящие группы в С3 и/или С5 положениях: 3-метил­сульфонил- 2.3, 3-бензиламино-5-бром- 2.307, 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)- 2.308 и 3,5-дибром-1,2,4-триазолы 2.5.

В качестве монофункциональных тииранов, благодаря отсутствию в их структуре других алкилирующих групп, использованы: тииран, 2-метил­тииран, алкоксиметилтиираны 2.162.18 и аминометилтиираны 2.19 - 2.21.

Реакции 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами проводят при нагревании эквимольных количеств реагентов в присутствии калия гидроксида в среде ДМФА. Установлено, что реакции 3-метилсульфонил- 2.3, 3-бензиламино-5-бром- 2.307 и 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазолов 2.308 с тиираном или метоксиметилтиираном 2.16 приводят к неразделяемой смеси полимерных продуктов. По-видимому, как и в случае «модельного» тиирана, реакция идет по положениям N1 и N2 триазольного цикла.

Мономерные продукты удалось выделить при взаимодействии монофункциональных тииранов с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом 2.5 в присутствии калия гидроксида. В случае низкокипящих тиирана и 2-метилтиирана реакции проводят при температуре 45-70оС. Производные 2-бром-5,6-дигидро­тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола (2.40 - 2.47, схема 2) образуются с выходом 44 - 69%.

Схема 2

Алкилирование 3,5-дибром-1,2,4-триазола монофункциональными тииранами по положению N1(N2) триазольного кольца и образование 5-замещенных дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов подтверждается встречным синтезом 5-аминометилзамещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов 2.45 - 2.47 (раздел 4). Образцы соединений 2.45 - 2.47, синтезированные разными способами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а их ИК–спектры полностью совпадают, что подтверждает раскрытие тииранового цикла согласно правилу Красуского. Образования продуктов алкилирования по положению N4триазольного кольца не обнаружено.

Сигналы протонов дигидротиазольного цикла в спектрах ЯМР 1Н синтезированных соединений, чаще всего, имеют вид АВК-части АВКХУ-системы. Спектр ЯМР 1Н дигидротиазолотриазола 2.40 содержит сигналы протонов дигидротиазольного цикла: мультиплеты протонов SCH2 и NCH2 групп регистрируются в интервалах 3,87-4,01 и 4,31-4,46 м.д. Смещение сигнала протона SCH группы в область слабых полей на 0,5 м.д. в спектре ЯМР 1Н соединения 2.41, подтверждает раскрытие тииранового цикла согласно правилу Красуского и образование 2-бром-5-метил-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола 2.41.

В спектрах ЯМР 1Н 5-алкоксиметильных производных 2.42 - 2.44 мультиплеты протонов NCH2 групп имеют вид двух АВ-подспектров и регистрируются в интервале 4,2-4,4 м.д., а мультиплет протона SCH группы регистрируется в интервале 4,5-4,7 м.д.. Спектр ЯМР 1Н 5-пиперидинометилдигидро­тиазолотриазола 2.46 содержит сигналы протонов NCH2 группы в виде двух дублетов дублетов с центрами при 4,21 м.д. и 4,35 м.д. и геминальной константой 10,8 Гц. Протоны 5-СН2 группы соединений 2.42-2.44, 2.46 групп являются магнитно эквивалентными и регистрируются в виде дублета с интенсивностью в 2Н при 2,70 м.д. и 3,7 м.д. соответственно с вицинальной КССВ с SCH протоном 7,0 -7,7 Гц.

Сигналы углеродов дигидротиазольного цикла в спектрах ЯМР 13С также являются характерными. Сигнал углерода NCH2 группы соединений 2.40, 2.41 и 2.46 регистрируется в интервале 47,2-54,3 м.д. Сигнал углерода SCH группы зависит от заместителя в положении С5 и находится у соединения 2.40 при 33,21 м.д., у 5-метилдигидротиазолотриазола 2.41 сигнал смещен в область слабых полей на 13,5 м.д. и регистрируется при 46,76 м.д. Сигнал углерода SCH группы 5-пиперидинилметилпроизводного 4.46 регистрируется при 50,11 м.д., что подтверждается снятием спектров в режиме модуляции спин-спинового взаимодействия ядер углерода с протонами.

Для удобства проведения фармакологических испытаний синтезированы водорастворимые гидрохлориды 5-аминометильных производных 2.45 - 2.47 (2.48-2.50) с выходом 93-99%.

Окислением атома серы дигидротиазолотриазолов 2.40, 2.41 и 2.43 пероксидом водорода в среде ледяной уксусной кислоты получают ранее неизвестные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазол 4,4-диоксиды (2.55-2.57) с выходом 66-70% (схема 2), структура которых подтверждена данными ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии.

Необходимо отметить, что реакции 2-хлорбензимидазола и 8-бром-1,3-диметилксантина с тиираном и 2-метилтиираном изучены недостаточно. Взаимодействие проводят при нагревании эквимольных количеств реагентов в присутствии калия гидроксида в среде ДМФА. 2,3-Дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолы (2.53, 2.54) и 1,3-диметил-6,7-дигидротиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1Н,3Н)-дионы (2.51, 2.53) образуются с выходом 21-59% (схема 2).

Спектры ЯМР 1Н соединений 2.51 -2.54 также содержат характерные сигналы дигидротиазольного цикла. Характеристики соединений 2.51, 2.53 соответствуют литературным данным.


страница 1 страница 2
скачать файл


Смотрите также: